ラクーンシティ郊外の山中で消息を絶った特殊部隊S.T.A.R.S.ブラヴォーチームを捜索するため、クリスとジルが所属するアルファチームが現場へと向かう。捜索中、異様な姿をした野犬の群れに襲われ、逃げ込んだ先は古びた洋館。安心したのもつかの間、そこにはすでに人では無くなった者たちが徘徊していた……。

「洋館事件」から約2か月後が舞台。赴任先の警察署へ向かう新人警官のレオンは、ラクーンシティへ到着するも、街は大量のゾンビによって壊滅状態となっていた。逃げ込んだ警察署で、失踪した兄・クリスを探すクレアと出会い、2人は街を脱出する方法を探ることに……。

『バイオハザード2』と同じ頃、全ての元凶となったアンブレラ社の陰謀を暴くためラクーンシティを調査していたジルは、生存者を救出しようと奔走しているアンブレラ傭兵部隊隊員のカルロスと出会う。協力して街から脱出しようと試みるが、ジルを抹殺するために投入されたB.O.W.(生物兵器)「ネメシス」に追われることに……。

『バイオハザード3』から3か月後、兄・クリスを探すためフランスへ向かったクレアはアンブレラ社に潜入するも拘束されてしまう。絶海の孤島「ロックフォート島」の刑務所に移送されるが、島は何者かの襲撃にあい壊滅したうえ、ウイルスが漏れ人々はゾンビと化してしまう。クレアは少年スティーブとともに脱出を試みるが……。

「洋館事件」で消息を絶ったブラヴォーチームに焦点をあてたストーリー。多発する猟奇殺人事件の調査のためヘリで現地に向かったレベッカ達はエンジントラブルのため山中に不時着する。周囲を捜索すると不自然に停車した列車があり、中にはかつて人間だった者が徘徊していた。逃走中の死刑囚・ビリーとともに事件の真相を探る！

『バイオハザード2』から6年後が舞台。アメリカ合衆国のエージェントとなったレオンは誘拐された大統領の娘・アシュリーを救出するため、ヨーロッパ辺境の村へと到着する。どこか様子のおかしい村人に話しかけるも、突然襲われてしまう。どうやら「ロス・イルミナドス教団」という集団が支配しているようで……。

「洋館事件」から11年後、アンブレラ社が製造していた生物兵器は、今や世界中に拡散し、テロリストが紛争地域で使用するまでになっていた。対バイオテロ組織BSAAの一員となったクリスは、アフリカで生物兵器の密売が行われるという情報を入手し、密売人拘束のミッションを遂行することになるが、そこで思わぬ人物と遭遇する。

『バイオハザード5』から4年後が舞台。「レオン編」では、世界中に蔓延する生物兵器に歯止めをかけるべく、大統領は「洋館事件」の公表を決意するが、当日バイオテロが発生し自身もウイルスに感染、変わり果てた姿となってしまう。苦渋の末、銃弾を放ったレオンは「真実を知っている」と話すヘレナとともに真相解明を決意する。

「わたしを探さないで」と言い残し、3年前に失踪した妻ミアから突然届いた一通のメール。「迎えに来て」というメッセージをたよりに、イーサンはルイジアナ州のとある邸宅にたどり着き、ミアの行方を探そうとするも、異様な光景を目の当たりにする。このおぞましい屋敷から脱出できるのだろうか……。

前作の事件後、イーサンはミアとの間に授かった娘ローズと3人で幸せな日々を送っていた。そこに突然現れたクリスにより、ミアが撃たれ、ローズを奪い去られ、イーサンも気絶させられてしまう。やがて目覚めたのは雪深い村。訳が分からないまま足を進めると、そこには3年前の悪夢を彷彿とさせる光景が広がっていた。